INFORMACIÓN - TERAPIA CON CÉLULAS DENDRÍTICAS

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Los investigadores han descubierto que tres fármacos de inmunoterapia administrados juntos pueden eliminar los tumores de páncreas en ratones. 

Anne Trafton | MIT News Office - MIT Massachusetts Institute of Technologie

Link:  https://news.mit.edu/2021/pancreatic-cancer-immunotherapy-cd155-0805

El cáncer de páncreas, que afecta aproximadamente a 60.000 estadounidenses cada año, es uno de los cánceres más mortales. Después del diagnóstico, menos del 10 por ciento de los pacientes sobreviven cinco años. 

Si bien algunas quimioterapias son inicialmente efectivas, los tumores de páncreas a menudo se vuelven resistentes a ellas. La enfermedad ha resultado difícil de tratar incluso con enfoques más nuevos como la inmunoterapia. Sin embargo, un equipo de investigadores del MIT ha desarrollado una estrategia de inmunoterapia y ha demostrado que puede eliminar los tumores de páncreas en ratones. 

Está previsto que la nueva terapia, una combinación de tres medicamentos que ayudan a fortalecer la defensa inmune del cuerpo contra los tumores, entre en ensayos clínicos este año.  

“No tenemos muchas buenas opciones para tratar el cáncer de páncreas. Es una enfermedad clínicamente devastadora”, afirma William Freed-Pastor, investigador postdoctoral senior en el Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT. "Si este enfoque condujera a respuestas duraderas en los pacientes, tendría un gran impacto al menos en una parte de la vida del paciente, pero necesitamos ver cómo funciona realmente en los ensayos". 

Freed-Pastor, que también es oncólogo médico en el Instituto del Cáncer Dana-Farber, es el autor principal del nuevo estudio, que aparece hoy en Cancer Cell. Tyler Jacks, profesor de biología David H. Koch y miembro del Instituto Koch, es el autor principal del artículo. 

Ataque inmune 

El sistema inmunológico del cuerpo contiene células T que pueden reconocer y destruir células que expresan proteínas cancerosas, pero la mayoría de los tumores crean un entorno altamente inmunosupresor que desactiva estas células T y ayuda al tumor a sobrevivir. 

La terapia de puntos de control inmunológico (la forma más común de inmunoterapia actualmente utilizada clínicamente) funciona eliminando los frenos de estas células T y rejuveneciéndolas para que puedan destruir los tumores. Una clase de fármacos de inmunoterapia que ha demostrado tener éxito en el tratamiento de muchos tipos de cáncer se dirige a las interacciones entre PD-L1, una proteína ligada al cáncer que desactiva las células T, y PD-1, la proteína de las células T a la que se une PD-L1. 

Los medicamentos que bloquean PD-L1 o PD-1, también llamados inhibidores de puntos de control, han sido aprobados para tratar cánceres como el melanoma y el cáncer de pulmón, pero tienen muy poco efecto sobre los tumores de páncreas. 

Algunos investigadores habían planteado la hipótesis de que este fracaso podría deberse a la posibilidad de que los tumores de páncreas no expresen tantas proteínas cancerosas llamadas neoantígenos. Esto proporcionaría a las células T menos objetivos, por lo que incluso si las células T fueran estimuladas por inhibidores de puntos de control, no podrían identificar ni destruir las células tumorales. Sin embargo, algunos estudios recientes habían demostrado, y el nuevo estudio del MIT lo confirmó, que muchos tumores de páncreas expresan neoantígenos específicos del cáncer. Este hallazgo llevó a los investigadores a creer que quizás un tipo de freno distinto del sistema PD-1/PD-L1 desactivaba las células T en pacientes con cáncer de páncreas. 

En un estudio que utilizó modelos de ratón de cáncer de páncreas, los investigadores encontraron que PD-L1 en realidad no se expresa altamente en las células de cáncer de páncreas. En cambio, la mayoría de las células de cáncer de páncreas expresan una proteína llamada CD155, que activa un receptor en las células T conocido como TIGIT. 

Cuando se activa TIGIT, las células T entran en un estado conocido como "agotamiento de las células T", en el que no pueden atacar las células tumorales pancreáticas. En un análisis de tumores extirpados de pacientes con cáncer de páncreas, los investigadores observaron la expresión de TIGIT y el agotamiento de las células T en aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes, y también encontraron altos niveles de CD155 en las células tumorales de los pacientes. 

“El eje CD155/TIGIT funciona de manera muy similar al eje PD-L1/PD-1, más establecido. "TIGIT se expresa en las células T y actúa como un freno para estas células T", dice Freed-Pastor. "Cuando una célula T TIGIT positiva encuentra una célula que expresa altos niveles de CD155, esencialmente puede desactivar esa célula T". 

Luego, los investigadores se propusieron ver si podían utilizar este conocimiento para rejuvenecer las células T agotadas y estimularlas para que atacaran las células tumorales del páncreas. 

Probaron una variedad de combinaciones de fármacos experimentales que inhiben PD-1 y TIGIT, junto con otro tipo de fármaco llamado anticuerpos agonistas CD40. 

Los anticuerpos agonistas de CD40, algunos de los cuales actualmente se están estudiando clínicamente para tratar el cáncer de páncreas, son medicamentos que activan las células T y las conducen hacia los tumores. En pruebas con ratones, el equipo del MIT descubrió que los medicamentos PD-1 por sí solos tenían poco efecto, como se demostró anteriormente para el cáncer de páncreas. También descubrieron que un anticuerpo agonista de CD40 combinado con un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de TIGIT podía detener el crecimiento tumoral en algunos animales, pero no los reducía significativamente. 

Los anticuerpos agonistas de CD40, algunos de los cuales actualmente se están estudiando clínicamente para tratar el cáncer de páncreas, son medicamentos que activan las células T y las conducen hacia los tumores. En pruebas con ratones, el equipo del MIT descubrió que los medicamentos PD-1 por sí solos tenían poco efecto, como se demostró anteriormente para el cáncer de páncreas. También descubrieron que un anticuerpo agonista de CD40 combinado con un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de TIGIT podía detener el crecimiento tumoral en algunos animales, pero no los reducía significativamente. 

En colaboración con la Fundación Lustgarten para la Investigación del Cáncer de Páncreas, que ayudó a financiar este estudio, el equipo del MIT identificó dos compañías farmacéuticas que produjeron conjuntamente un inhibidor de PD-1, un inhibidor de TIGIT y un anticuerpo agonista de CD40 que están en desarrollo. Ninguno de estos medicamentos aún está aprobado por la FDA, pero cada uno de ellos ha alcanzado la fase 2 de ensayos clínicos. Está previsto que este año comience un ensayo clínico con la combinación triple. 

"Este trabajo utiliza sofisticados modelos de ratón genéticamente modificados para estudiar los detalles de la inmunosupresión en el cáncer de páncreas, y los resultados han sugerido nuevas terapias potenciales para esta devastadora enfermedad", dice Jacks. "Estamos presionando para probar estas terapias en pacientes lo más rápido posible y agradecemos a la Fundación Lustgarten y Stand Up to Cancer por su ayuda para apoyar la investigación". 

Además del ensayo clínico, el equipo del MIT tiene previsto analizar qué tipos de tumores de páncreas podrían responder mejor a esta combinación de fármacos. También están realizando más estudios en animales para ver si pueden aumentar la efectividad del tratamiento más allá del 50 por ciento que observaron en este estudio. 

Además de la Fundación Lustgarten, la investigación fue financiada por Stand Up To Cancer, el Instituto Médico Howard Hughes, el Centro de Cáncer Dana-Farber/Harvard, la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon y los Institutos Nacionales de Salud.