INFORMATIONEN - DENDRITISCHE ZELLTHERAPIE

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Forscher finden heraus, dass drei Immuntherapeutika, die zusammen verabreicht werden, Bauchspeicheldrüsentumoren bei Mäusen eliminieren können.

Anne Trafton | MIT News Office - MIT Massachusetts Institute of Technologie

Link:  https://news.mit.edu/2021/pancreatic-cancer-immunotherapy-cd155-0805

Bauchspeicheldrüsenkrebs, von dem jedes Jahr etwa 60.000 Amerikaner betroffen sind, ist eine der tödlichsten Krebsarten. Nach der Diagnose überleben weniger als 10 Prozent der Patienten fünf Jahre. 

Während einige Chemotherapien zunächst wirksam sind, werden Bauchspeicheldrüsentumoren oft resistent gegen sie. Die Krankheit hat sich auch mit neueren Ansätzen wie der Immuntherapie als schwierig zu behandeln erwiesen. Ein Team von MIT-Forschern hat nun jedoch eine Immuntherapiestrategie entwickelt und gezeigt, dass sie Bauchspeicheldrüsentumoren bei Mäusen eliminieren kann. 

Die neue Therapie, eine Kombination aus drei Medikamenten, die helfen, die körpereigene Immunabwehr gegen Tumore zu stärken, soll noch in diesem Jahr in klinische Studien gehen.  

„Wir haben nicht viele gute Optionen zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Es ist klinisch eine verheerende Krankheit“, sagt William Freed-Pastor, Senior Postdoc am Koch Institute for Integrative Cancer Research des MIT. „Wenn dieser Ansatz zu dauerhaftem Ansprechen bei Patienten führen würde, würde er zumindest in einem Teil des Patientenlebens große Auswirkungen haben, aber wir müssen sehen, wie er sich in Studien tatsächlich schlägt.“

Freed-Pastor, der auch medizinischer Onkologe am Dana-Farber Cancer Institute ist, ist der Hauptautor der neuen Studie, die heute in Cancer Cell erscheint. Tyler Jacks, der David-H.-Koch-Professor für Biologie und Mitglied des Koch-Instituts, ist der leitende Autor des Papiers.

Immunangriff

Das Immunsystem des Körpers enthält T-Zellen, die Zellen erkennen und zerstören können, die krebsartige Proteine exprimieren, aber die meisten Tumore schaffen eine stark immunsuppressive Umgebung, die diese T-Zellen deaktiviert und dem Tumor hilft, zu überleben.

Die Immun-Checkpoint-Therapie (die häufigste Form der Immuntherapie, die derzeit klinisch eingesetzt wird) wirkt, indem sie die Bremsen dieser T-Zellen aufhebt und sie verjüngt, damit sie Tumore zerstören können. Eine Klasse von Immuntherapeutika, die bei der Behandlung vieler Krebsarten Erfolge gezeigt hat, zielt auf die Wechselwirkungen zwischen PD-L1, einem mit Krebs in Verbindung stehenden Protein, das T-Zellen abschaltet, und PD-1, dem T-Zell-Protein, an das PD-L1 bindet. 

Medikamente, die PD-L1 oder PD-1 blockieren, auch Checkpoint-Inhibitoren genannt, wurden zur Behandlung von Krebsarten wie Melanomen und Lungenkrebs zugelassen, aber sie haben nur eine sehr geringe Wirkung auf Bauchspeicheldrüsentumoren.

Einige Forscher hatten die Hypothese aufgestellt, dass dieses Versagen auf die Möglichkeit zurückzuführen sein könnte, dass Bauchspeicheldrüsentumoren nicht so viele Krebsproteine, sogenannte Neoantigene, exprimieren. Dies würde den T-Zellen weniger Angriffsziele bieten, so dass sie selbst dann, wenn T-Zellen durch Checkpoint-Inhibitoren stimuliert würden, nicht in der Lage wären, Tumorzellen zu identifizieren und zu zerstören. Einige neuere Studien hatten jedoch gezeigt, und die neue MIT-Studie bestätigte, dass viele Bauchspeicheldrüsentumoren tatsächlich krebsspezifische Neoantigene exprimieren. Dieser Befund veranlasste die Forscher zu der Annahme, dass möglicherweise eine andere Art von Bremse als das PD-1/PD-L1-System die T-Zellen bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs deaktivierte. 

In einer Studie mit Mausmodellen für Bauchspeicheldrüsenkrebs fanden die Forscher heraus, dass PD-L1 tatsächlich nicht stark auf Bauchspeicheldrüsenkrebszellen exprimiert wird. Stattdessen exprimieren die meisten Bauchspeicheldrüsenkrebszellen ein Protein namens CD155, das einen Rezeptor auf T-Zellen aktiviert, der als TIGIT bekannt ist. 

Wenn TIGIT aktiviert wird, geraten die T-Zellen in einen Zustand, der als „T-Zell-Erschöpfung“ bekannt ist, in dem sie nicht in der Lage sind, Tumorzellen der Bauchspeicheldrüse anzugreifen. In einer Analyse von Tumoren, die Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten entfernt wurden, beobachteten die Forscher TIGIT-Expression und T-Zell-Erschöpfung bei etwa 60 Prozent der Patienten, und sie fanden auch hohe CD155-Spiegel auf Tumorzellen von Patienten. 

„Die CD155/TIGIT-Achse funktioniert sehr ähnlich wie die etabliertere PD-L1/PD-1-Achse. TIGIT wird auf T-Zellen exprimiert und dient als Bremse für diese T-Zellen“, sagt Freed-Pastor. „Wenn eine TIGIT-positive T-Zelle auf eine Zelle trifft, die hohe CD155-Spiegel exprimiert, kann sie diese T-Zelle im Wesentlichen abschalten.“

Die Forscher machten sich dann daran zu prüfen, ob sie dieses Wissen nutzen könnten, um erschöpfte T-Zellen zu verjüngen und sie zu stimulieren, Tumorzellen der Bauchspeicheldrüse anzugreifen. 

Sie testeten eine Vielzahl von Kombinationen von experimentellen Medikamenten, die PD-1 und TIGIT hemmen, zusammen mit einer anderen Art von Medikamenten, die als CD40-Agonisten-Antikörper bezeichnet werden. 

CD40-Agonist-Antikörper, von denen einige derzeit zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs klinisch untersucht werden, sind Medikamente, die T-Zellen aktivieren und sie in Tumore treiben. In Tests an Mäusen stellte das MIT-Team fest, dass Medikamente gegen PD-1 allein kaum Wirkung zeigten, wie dies zuvor für Bauchspeicheldrüsenkrebs gezeigt wurde. Sie fanden auch heraus, dass ein CD40-Agonist-Antikörper in Kombination mit entweder einem PD-1-Inhibitor oder einem TIGIT-Inhibitor das Tumorwachstum bei einigen Tieren stoppen konnte, Tumore jedoch nicht wesentlich schrumpfen ließ. 

Als sie jedoch CD40-Agonist-Antikörper sowohl mit einem PD-1-Hemmer als auch mit einem TIGIT-Hemmer kombinierten, fanden sie eine dramatische Wirkung. Bauchspeicheldrüsentumoren schrumpften bei etwa der Hälfte der Tiere, die diese Behandlung erhielten, und bei 25 Prozent der Mäuse verschwanden die Tumore vollständig. Außerdem wuchsen die Tumore nicht wieder, nachdem die Behandlung beendet wurde. „Darüber haben wir uns natürlich sehr gefreut“, sagt Freed-Pastor.

In Zusammenarbeit mit der Lustgarten Foundation for Pancreatic Cancer Research, die zur Finanzierung dieser Studie beigetragen hat, suchte das MIT-Team zwei Pharma-unternehmen aus, die gemeinsam einen PD-1-Inhibitor, einen TIGIT-Inhibitor und einen CD40-Agonisten-Antikörper in der Entwicklung haben.

Keines dieser Medikamente ist bisher von der FDA zugelassen, aber sie haben jeweils die Phase 2 der klinischen Studien erreicht. Eine klinische Studie mit der Dreifachkombination soll noch in diesem Jahr beginnen.

„Diese Arbeit verwendet hochentwickelte, gentechnisch veränderte Mausmodelle, um die Details der Immunsuppression bei Bauchspeicheldrüsenkrebs zu untersuchen, und die Ergebnisse haben auf potenzielle neue Therapien für diese verheerende Krankheit hingewiesen“, sagt Jacks. „Wir drängen darauf, diese Therapien so schnell wie möglich an Patienten zu testen, und sind der Lustgarten Foundation und Stand Up to Cancer für ihre Hilfe bei der Unterstützung der Forschung dankbar.“ 

Neben der klinischen Studie plant das MIT-Team zu analysieren, welche Arten von Bauchspeicheldrüsentumoren am besten auf diese Wirkstoffkombination ansprechen könnten. Sie führen auch weitere Tierstudien durch, um zu sehen, ob sie die Wirksamkeit der Behandlung über die 50 Prozent hinaus steigern können, die sie in dieser Studie gesehen haben.

Neben der Lustgarten Foundation wurde die Forschung von Stand Up To Cancer, dem Howard Hughes Medical Institute, dem Dana-Farber/Harvard Cancer Center, der Damon Runyon Cancer Research Foundation und den National Institutes of Health finanziert.